PestisidyoAng resistensya ng mga arthropod na nagdadala ng sakit, na mahalaga sa agrikultura, agham beterinaryo, at kalusugan ng publiko, ay nagdudulot ng seryosong banta sa mga pandaigdigang programa sa pagkontrol ng vector. Ipinakita ng mga nakaraang pag-aaral na ang mga arthropod vector na sumisipsip ng dugo ay dumaranas ng mataas na mortalidad kapag nakakain ng mga inhibitor ng 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (HPPD, ang pangalawang enzyme sa tyrosine metabolic pathway) na naglalaman ng dugo. Sinuri ng pag-aaral na ito ang bisa ng mga HPPD inhibitor sa β-triketone herbicide laban sa tatlong pangunahing uri ng lamok na nagdadala ng sakit, kabilang ang mga nagpapadala ng mga tradisyonal na sakit tulad ng malaria, mga umuusbong na nakakahawang sakit tulad ng dengue fever at Zika virus, at mga umuusbong na banta ng viral tulad ng oropuche virus at ursutu virus.Kasama sa mga uri na ito ang mga lamok na madaling maapektuhan ng pyrethroid at mga lamok na lumalaban sa pyrethroid.
Tanging ang nitisidone (hindi mesotrione, sulfadiazine, o thiamethoxam) ang nagpakita ng makabuluhang aktibidad sa pagkontrol ng lamok nang ang mga lamok na sumisipsip ng dugo ay dumampi sa mga ginamot na ibabaw. Walang natagpuang makabuluhang pagkakaiba sa pagiging madaling maapektuhan ng nitisidone sa pagitan ng mga lamok na Anopheles gambiae na sensitibo sa insecticide at mga uri ng lamok na may maraming mekanismo ng resistensya. Ang compound ay nagpakita ng pare-parehong bisa laban sa lahat ng tatlong uri ng lamok na sinubukan, na nagpapahiwatig ng malawak na spectrum na aktibidad laban sa mga pangunahing tagapagdala ng sakit.
Ipinapakita ng pag-aaral na ito na ang nitisidone ay may nobelang mekanismo ng pagkilos, naiiba sa mga umiiral na klasipikasyon ng Insecticide Resistance Action Committee (IRAC), na nagta-target sa proseso ng pagtunaw ng dugo. Ang bisa ng Nitisidone laban sa mga lumalaban na strain at ang potensyal nito para sa integrasyon sa mga umiiral na hakbang sa pagkontrol ng vector, tulad ng mga ginamot na kulambo at pag-spray ng insecticide sa loob ng bahay, ay ginagawa itong isang mainam na kandidato para sa pagpapalawak ng mga estratehiya sa pag-iwas at pagkontrol para sa malaria, dengue fever, Zika virus disease, at iba pang umuusbong na mga sakit na viral.
Kapansin-pansin, ang mga karaniwang bioassay ng World Health Organization ay gumagamit lamang ng mga lamok na pinapakain ng asukal upang subukan ang mga discriminant na konsentrasyon ng mga insecticide na maaaring hindi nakamamatay sa mga lamok na sumisipsip ng dugo.[38] Itinatampok nito ang kahalagahan ng pagsasaalang-alang sa mga potensyal na pagkakaiba sa epektibong dosis sa pagitan ng mga lamok na sumisipsip ng dugo at hindi sumisipsip ng dugo, na maaaring makaimpluwensya sa natitirang bisa at pag-unlad ng resistensya. Bagama't ang mga discriminant na dosis (DD) ay karaniwang tinutukoy batay sa mga halaga ng LD99 para sa mga lamok na sumisipsip ng dugo, ang mga pagkakaiba sa pisyolohiya ng insekto ay maaaring makaimpluwensya sa kanilang pagkamaramdamin, at samakatuwid ang pagsusuri lamang sa mga lamok na sumisipsip ng dugo ay maaaring hindi ganap na sumasalamin sa saklaw ng mga antas ng resistensya.
Ang pag-aaral na ito ay nakatuon sa bisa ng tatlong uri ng lamok—Anopheles gambiae, Aedes aegypti, at Culex quinquefasciatus—sa isang bloodsucking test, na ginagaya ang paglapag ng lamok sa isang pader at nagsisilbing target para sa panloob na paggamot gamit ang mga long-lasting insecticide (IRS). Lahat ng babaeng lamok ay napatay nang madikit sa mga ibabaw na pinahiran ng nitisidone, ngunit hindi sa iba pang mga HPPD β-triketone inhibitor. Ang paggamit ng mga binti ng lamok sa pagsipsip ng mga HPPD inhibitor ay kumakatawan sa isang promising na estratehiya para malampasan ang resistensya sa insecticide at pagpapabuti ng vector control. Sinusuportahan ng pag-aaral na ito ang pangangailangan para sa karagdagang pananaliksik at pagpapaunlad ng nitisidone para sa panloob na paggamot gamit ang mga long-lasting insecticide bilang alternatibo sa mga umiiral na insecticidal spray.
Tatlong pamamaraan para sa pagtatasa ng bisa ng nitisidone bilang panlabas na insecticide ang pinaghambing. Sinuri ang mga pagkakaiba sa pagitan ng mga pagsubok gamit ang pangkasalukuyan na aplikasyon, aplikasyon sa paa ng insekto, at aplikasyon sa bote, pati na rin ang pamamaraan ng aplikasyon, pamamaraan ng paghahatid ng insecticide, at oras ng pagkakalantad.
Gayunpaman, sa kabila ng pagkakaiba sa mga rate ng namamatay sa pagitan ng New Orleans at Mukhza sa pinakamataas na dosis, lahat ng iba pang konsentrasyon ay mas epektibo sa New Orleans (madaling kapitan) kaysa sa Mukhza (lumalaban) pagkatapos ng 24 na oras.
Upang galugarin ang mga makabagong estratehiya sa pagkontrol ng vector, isang promising na pamamaraan sa pagtuklas ng mga bagong insecticidal compound ay ang pagpapalawak ng pananaliksik na lampas sa mga tradisyonal na target ng nervous system at mga detoxification gene upang maisama ang mga mekanismo ng pagsipsip ng dugo ng insekto. Ipinakita ng mga nakaraang pag-aaral na ang nitisidone ay nakakalason pagkatapos ng paglunok ng mga insektong sumisipsip ng dugo o pagkatapos ng epidermal absorption kasunod ng topical application (gamit ang isang solvent).
Ang pagsasama ng datos mula sa iba't ibang paraan ng pagtuklas ay maaaring mapabuti ang pagiging maaasahan ng mga pagtatasa ng bisa ng insecticide. Gayunpaman, dapat tandaan na sa tatlong pamamaraang isinasaalang-alang, ang pamamaraan ng pangkasalukuyan na aplikasyon ang pinakakaunting kumakatawan sa mga totoong kondisyon sa bukid. Ang direktang paglalagay ng mga insecticide sa dibdib ng mga lamok gamit ang isang may tubig na solusyon ay hindi ginagaya ang karaniwang pagkakalantad sa Anopheles gambiae sl. [47], bagama't maaari itong magbigay ng tinatayang indikasyon ng pagiging sensitibo ng Anopheles sa isang partikular na compound. Bagama't ang parehong pamamaraan ng glass plate at bote ay sumusukat sa bioactivity sa pamamagitan ng pagdikit ng binti, ang kanilang mga resulta ay hindi direktang maihahambing. Ang mga pagkakaiba sa oras ng pagkakalantad at saklaw ng ibabaw ay maaaring makaimpluwensya nang malaki sa mortalidad na naobserbahan sa bawat pamamaraan ng pagtuklas; samakatuwid, ang pagpili ng naaangkop na pamamaraan ng pagtuklas ay mahalaga para sa tumpak na pagtatasa ng bisa ng insecticide.
Ginagamit ng pag-ispray ng residual-effect insecticide (RIA) ang gawi ng mga lamok na nagpapahinga pagkatapos kumain, na nagiging sanhi ng paglunok nila ng mga insecticide kapag nadikit sa mga ginamot na ibabaw. Ang pagkasira ng insecticide, hindi sapat na sakop ng spray, at paghawak sa mga ginamot na ibabaw (hal., paghuhugas ng mga dingding pagkatapos ng paggamot) ay maaaring makabuluhang bawasan ang bisa ng RIA. Ang mga isyung ito ay humahantong sa dalawang kahirapan: (1) ang mga lamok ay maaaring mabuhay sa pagkakalantad sa mga hindi nakamamatay na dosis; at (2) bagama't ang resistensya ay pangunahing hinihimok ng nakamamatay na seleksyon, ang paulit-ulit na pagkakalantad sa mga sublethal na dosis ay maaaring magsulong ng ebolusyon ng resistensya sa pamamagitan ng pagpapahintulot sa ilang mga indibidwal na lumalaban na mabuhay at pagpapanatili ng mga alleles na nauugnay sa nabawasang susceptibility [54]. Dahil gumamit kami ng mga lamok na nagpapakain ng dugo sa halip na mga lamok na nagpapakain ng asukal na pamantayan sa industriya, ang direktang paghahambing sa mga naunang nailathalang datos ay hindi posible. Gayunpaman, ang paghahambing ng discriminant dose (DD) at ang hugis ng dose-response curve ng nitisidone sa datos para sa iba pang mga compound [47] ay nakapagpapatibay. Pinagsasama ng discriminant dose ang isang nakapirming oras ng pagkakalantad at ang dami ng insecticide na inilapat sa vial, kasama ang dami ng adsorbed compound depende sa aktwal na oras ng pakikipag-ugnay sa paa. Batay sa mga resultang ito, ang nitisidone ay mas mabisa kaysa sa thiamethoxam, spinosad, mefenoxam, at dinotefuran [47], kaya isa itong mainam na kandidato para sa mga bagong pormulasyon ng insecticide sa loob ng bahay na nangangailangan ng karagdagang pag-optimize. Kung isasaalang-alang ang slope ng dose-response curve (na tinatayang sa pamamagitan ng pagkalkula ng LC95 at LC50 slopes sa Figure 3), ang nitisidone ang may pinakamatarik na kurba, na nagpapahiwatig ng mataas na bisa nito. Ito ay naaayon sa mga nakaraang pag-aaral ng nitisidone sa pagpapakain ng dugo at mga topical test sa isa pang dipteran vector, ang tsetse fly (Glossina morsitans morsitans) [26]. Sandali naming sinubukan ang bisa ng nitisidone (gamit ang isang glass plate test) sa pamamagitan ng paglalantad sa mga lamok na Kissou (Figure S1A) o mga lamok na New Orleans (Figure S1B) sa nitisidone bago kumain. Nanatiling epektibo ang Nitisidone sa mga binti, na ginagaya ang senaryo ng mga lamok na dumapo sa isang pader na ginamot ng nitisidone bago kumain, na nangangailangan ng karagdagang pagsisiyasat. Ang bisa ng nitisidone (at iba pang HPPD inhibitors) sa mga binti ay maaaring mapahusay sa pamamagitan ng pagsasama sa mga adjuvant tulad ng rapeseed methyl ester (RME), gaya ng inilarawan para sa iba pang mga insecticide [44, 55]. Sa pamamagitan ng pagsubok sa mga epekto ng RME sa *Gnaphalium affine* bago pakainin (Figure S2), natuklasan namin na sa konsentrasyon na 5 mg/m², ang pagsasama sa mga adjuvant tulad ng RME ay makabuluhang nagpataas ng dami ng namamatay sa lamok.
Kapansin-pansin ang kinetika ng pagpatay ng lamok gamit ang hindi nabubuong nitisidone sa iba't ibang uri ng resistensya. Ang mas mabagal na pagkamatay ng uri ng VK7 2014 ay maaaring dahil sa makapal na epidermis, nabawasang pagkonsumo ng dugo, o pinabilis na pagtunaw ng dugo—mga salik na hindi namin siniyasat. Nagpakita ang Nitisidone ng mababang toxicity sa lumalaban na uri ng lamok na Culex muheza, na nagmumungkahi ng pangangailangan para sa karagdagang pag-aaral sa mas mataas na konsentrasyon (25 hanggang 125 mg/m²). Bukod pa rito, katulad ng Culex, ang mga lamok na Aedes ay hindi gaanong sensitibo sa nitisidone kaysa sa Anopheles, na maaaring magpahiwatig ng mga pagkakaiba sa pisyolohikal sa pagitan ng dalawang uri sa mga tuntunin ng pagkonsumo ng dugo at bilis ng pagtunaw [27]. Ang mga pagkakaibang ito ay nagbibigay-diin sa kahalagahan ng pag-unawa sa mga katangiang partikular sa uri kapag sinusuri ang mga insecticide na pinapagana ng dugo. Sa kabila ng epekto nito na umaasa sa dugo at naantalang pagkilos, maaaring may praktikal na halaga ang nitisidone dahil maaari itong kumilos bago mangitlog ang mga lamok o bawasan ang kanilang pangkalahatang pagkamabunga. Dahil sa kakaibang mekanismo ng pagkilos nito, ang pag-target sa tyrosine degradation pathway sa pamamagitan ng pagpigil sa 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (HPPD), ang nitisidone ay may pangako bilang bahagi ng isang komprehensibong estratehiya sa pagkontrol ng vector. Gayunpaman, ang posibilidad ng pagkakaroon ng resistensya sa gamot dahil sa mga mutasyon sa target na site o mga metabolic adaptation ay dapat isaalang-alang, at ang karagdagang pananaliksik ay kasalukuyang isinasagawa upang tuklasin ang mga mekanismong ito.
Ipinapakita ng aming mga resulta na pinapatay ng nitisidone ang mga lamok na sumisipsip ng dugo sa pamamagitan ng pagdikit sa binti, isang mekanismo na hindi naobserbahan sa mesotrione, sulfadiazine, at thiamethoxam. Ang epektong ito sa pagpatay ay hindi nagpapakita ng pagkakaiba sa pagitan ng mga strain ng lamok na sensitibo o lubos na lumalaban sa iba pang mga klase ng insecticide, kabilang ang mga pyrethroid, organochloride, at mga potensyal na carbamates. Bukod pa rito, ang kahusayan sa pagsipsip ng epidermal ng nitisidone ay hindi limitado sa mga species ng Anopheles; ito ay pinatutunayan ng bisa nito laban sa Culex pipiens pallens at Aedes aegypti. Sinusuportahan ng aming datos ang pangangailangan para sa karagdagang pananaliksik upang ma-optimize ang pagsipsip ng nitisidone, halimbawa, sa pamamagitan ng kemikal na pagpapahusay ng epidermal absorption o paggamit ng mga adjuvant. Sa pamamagitan ng natatanging mekanismo ng pagkilos nito, epektibong ginagamit ng nitisidone ang pag-uugali ng pagsipsip ng dugo ng mga babaeng lamok. Ginagawa nitong isang mainam na kandidato para sa mga makabagong indoor insecticidal spray at mga kulambo na may pangmatagalang aksyon na insecticidal, lalo na sa mga lugar kung saan ang mga tradisyonal na pamamaraan ng pagkontrol ng lamok ay humihina dahil sa mabilis na pagkalat ng resistensya ng pyrethroid.
Oras ng pag-post: Disyembre 23, 2025